耳廓再生关键基因被发现，助力再生医学研究

新京报讯（记者王卡拉）壁虎断尾重生(chóngshēng)，蝾螈大脑自愈……我们(wǒmen)常感叹人类为什么没有这样的“超能力(nénglì)”？其实，在哺乳动物中，像兔子、山羊等也具备一定的再生能力。而人类、小鼠这类高等哺乳动物受伤后，往往只能结疤愈合，无法“原装”再生。为什么高等哺乳动物在进化过程中丢失了这些能力？这是(zhèshì)生物学界的一大谜题(mítí)。 科学家们在小鼠和兔子的(de)“耳朵”上找到了关键线索。近日，北京华大生命科学研究院(yánjiūyuàn)联合北京生命科学研究所(yánjiūsuǒ)，基于华大自主研发的时空组学技术(jìshù)Stereo-seq和高通量测序平台DNBSEQ-Tx系列，首次发现(fāxiàn)Aldh1a2基因的表达不足导致的视黄酸合成不足，是高等哺乳动物小鼠耳廓再生失败(shībài)的核心机制。在激活该基因后，小鼠耳廓实现再生。这为深入理解进化过程中哺乳动物的再生能力丢失(diūshī)提供(tígōng)了新的见解，并为再生医学和人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标。 研究团队选取了哺乳动物特有器官耳廓（外耳）为研究模型(móxíng)，基于(jīyú)单细胞RNA测序和华大自主研发的时空(shíkōng)组学技术Stereo-seq，描绘了可再生物种(wùzhǒng)（兔子）与不可再生物种（小鼠）耳廓损伤后再生/修复的高分辨率单细胞时空动态过程，逐时逐步观察伤口处每个细胞类型(lèixíng)的变化和基因表达(biǎodá)动态，精确对比再生过程和普通愈合过程有何不同。 结果发现，小鼠耳廓再生失败(shībài)与视黄酸合成不足有关。视黄酸是维生素(wéishēngsù)A的一种代谢产物，与细胞发育密切相关(mìqièxiāngguān)。而小鼠视黄酸不足主要是因为视黄酸合成限速酶Aldh1a2的表达不足，以及视黄酸本身(běnshēn)的降解加速。 为什么小鼠的Aldh1a2基因表达会不足呢(ne)？科研团队通过进化(jìnhuà)生物学比较发现，在兔子的基因组中，保留了负责调控Aldh1a2基因的一些关键DNA序列(xùliè)。这些调控序列被称为“增强子”，可以(kěyǐ)理解为基因表达的开关或加速器。研究人员在兔子Aldh1a2基因附近发现了6个活跃的增强子（AE1-AE6），其中有两个增强子（AE1和AE5）在耳廓(ěrkuò)受伤(shòushāng)再生时会被强烈激活，相当于在兔子受伤后及时按下“开关”，大大提高了Aldh1a2的表达，在兔子伤口处(shāngkǒuchù)源源不断地产生视黄酸，帮助组织(zǔzhī)再生。 可惜的(de)是，研究团队仅在小鼠对应的基因区域找到了(le)1个活性增强子(zēngqiángzi)（AE3），其他(qítā)与再生(zàishēng)相关的调控元件都已失活。换句话说，小鼠体内调控Aldh1a2基因的“按钮”大都消失了，受伤后(hòu)想要大幅度开启Aldh1a2基因表达非常困难。这一进化差异解释了为什么小鼠耳廓受伤后Aldh1a2“叫不醒”、视黄酸产量提不高，从而无法像兔子那样再生组织。 如果人为按下这些丢失的“开关”，是否就能让失去再生(zàishēng)能力的动物实现再生呢(ne)？研究(yánjiū)团队进行了探索：他们尝试直接激活Aldh1a2基因(jīyīn)或外源补充(bǔchōng)视黄酸，发现都可以使本不具备再生能力的成年小鼠耳廓伤口，出现(chūxiàn)了多能性细胞（成纤维细胞），从而重建了耳廓的软骨与神经组织。也就是说，小鼠耳朵的伤口不再只是简单结疤，而是实现了再生。 此外，研究团队还将兔子(tùzi)的增强子AE1导入小鼠的基因组，结果发现，受伤后的小鼠耳廓(ěrkuò)Aldh1a2基因表达显著提高，视黄酸增加，耳廓的再生能力也得到明显提升(tíshēng)。 总而言之，研究团队基于单细胞(xìbāo)时空组技术以及(yǐjí)跨物种进化比较(bǐjiào)，系统描绘了器官损伤后(hòu)，可再生(kězàishēng)物种与不可再生物种的细胞组成变化以及基因表达的时空动态变化，全面揭示了高等哺乳动物器官再生能力丢失的机制，为探索人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标和理论依据。 相关成果发表于国际顶级学术期刊(xuéshùqīkān)《科学》（Science）。北京生命科学(shēngmìngkēxué)研究所林炜锋博士研究生、贾小慧博士研究生，北京华大生命科学研究院副研究员石小峰，西北农林科技大学(xīběinónglínkējìdàxué)副教授赫秋亚，北京华大生命科学研究院助理研究员张盼玉为论文共同第一作者。北京生命科学研究所研究员王伟、北京华大生命科学研究院研究员邓子(dèngzi)卿和西北农林科技大学教授罗军为论文共同通讯作者。该研究得到了国家(guójiā)重点研发计划项目(xiàngmù)的资助，也获得了北京生命科学研究所伦理(lúnlǐ)审查(shěnchá)委员会和华大科技伦理委员会的批准。